Honesto

Neuroprotekcji i ostra Spinal …

Abstrakcyjny

Słowa kluczowe: Uszkodzenie rdzenia kręgowego, wtórne szkody, neuroprotekcyjne, metyloprednizolonu, naloksonu, apoptoza

WPROWADZENIE

GŁÓWNE MECHANIZMY drugorzędne SCI

Empirycznych stosowanie sterydów glukokortykoidem i ocena metyloprednizolonu terapii NASCIS I

Glukokortykosteroidu steroidy, głównie metyloprednizolon i deksametazon (MP) były szeroko stosowane w klinicznym leczeniu urazu rdzenia kręgowego rozpoczynający się w połowie lat 1960 i przez 1970. Mechanistyczne uzasadnienie ich stosowania początkowo koncentruje się na założeniu, że będą one zmniejszyć pourazowego obrzęku rdzenia kręgowego. Pojęcie to zostało oparte na dość niezwykłą zmniejszenia obrzęku mózgu okołonowotworowych że glikokortykosteroidy mogą indukować u pacjentów z nowotworem mózgu. 10 Co więcej, steroidów obróbka wstępna została poziom ochrony przed procedur neurochirurgicznych zapobiec wewnątrz- i pooperacyjny obrzęk mózgu. Ograniczona ilość dowodów doświadczalnych obsługiwane możliwość, że glukokortykoid dozowanie modelach zwierzęcych SCI może mieć działanie neuroprotekcyjne. 10

ODKRYCIE wysokie dawki MP TERAPII

Wysokie dawki MP hamowanie LP

Hipotetyczna centralną rolę inhibicji LP w neuroochronnymi wysokiej dawki MP w ostrym urazie.

Farmakologiczne Charakterystyka dużych dawek MP terapia Ostre SCI

Należy podkreślić, że wszystkie oryginalne przedklinicznych badaniach określających antyoksydacyjne neuroprotekcyjne farmakologię pokazując, że wysokie dawki MP może wywierać przeciwutleniające i związane z nimi efekty neuroprotekcyjne przeprowadzono w modelach Kot tępym (non-przecinającej) SCI, które były standardem w eksperymentalny pole SCI przed 1990 roku. Od tego czasu, stłuczenie szczurów i kompresji modele stały się standardem i wielu badaczy badali zdolność MP wysokiej dawce (zazwyczaj od 30 mg / kg iv w dawce początkowej) w celu zmniejszenia pourazowego patofizjologii i neurodegeneracji i / lub poprawy neurologicznej odzysku. Wiele z tych badań są powielane w jakiś inny sposób, albo z właściwości neuroprotekcyjne MP w uszkodzonym szczurzego rdzenia kręgowego. W szczególności, w dużych dawkach MP donoszono w modelach SCI szczura tłumienia pourazowego LP, 27 spadek akumulacja mleczanu, 28 zapobiegają perfuzji, przepuszczalność naczyń 29, 30 zmniejszania tłumienia markerów zapalnych, 31 i poprawę powrotu funkcji neurologicznych 29. 32 przypominający podobny Efekty pokazane wcześniej w modelach kota. 14. 16 W przeciwieństwie do niepowodzenia w dużej dawce MP poprawa powrotu funkcji neurologicznych u szczurów na modelu SCI pojawiły się także w literaturze. 33. 34 Jednak znaczny niepokój w ekstrapolacji CAT parametrów MP dawkowania do szczura jest brak jakiejkolwiek definicji dotychczas względnych MP Farmakokinetyka u szczurów. Jest to uderzający kontrast do dokumentacji wychwytu i eliminacji MP z kotem rdzenia kręgowego i korelacji stężenia w osoczu i tkankach rdzenia z neuroprotekcyjne działania. 14. 21. 23. 24 Prawdopodobieństwo, że dokładny stosunek dawka-odpowiedź i wymagania dla wielokrotnego dawkowania określonej w kotów jest optymalne dla szczura jest niezmiernie mały. Tak więc, interpretacja badaniach na szczurach z SCI MP, dodatni lub ujemny, jest trudne bez koniecznego korelacji farmakokinetycznych.

Porównanie antyoksydacyjnych skutków różnych glikokortykoidów

Wczesne leczenie empiryczne obrzęku okołoguzowo i ostre SCI steroidami glukokortykoidów był mocno dociśnięty do stosowania deksametazonu w oparciu o fakt, że był i jest za najsilniejszy syntetyczny steroid glukokortykoidowego dostępne do stosowania pozajelitowego. Deksametazon jest około pięć razy silniej niż MP w odniesieniu do powinowactwa dla receptora glukokortykoidowego i aktywności przeciwzapalnej. 35 Jednakże, stwierdzono, że przeciwutleniacz skuteczność MP jest związana z jej aktywnością receptora glukokortykoidów steroidowych. 36 Rzeczywiście, badania uważać stężenie-odpowiedź porównał zdolność różnych hormonów glukokortykoidowych do hamowania uszkodzenia PR tlenu rodniki wywołane preparatów synaptosomalnych mózgu szczura i potwierdza się, że PR-hamujące moce i energie przeciwzapalne nie korelują. Chociaż deksametazon jest pięć razy silniejsze niż cr glukokortykoidem jest tylko nieco silniejszy od MP jako inhibitor LP. Ponadto, pojawia się 37 maksymalna aktywność przeciwutleniającą MP być wyższa niż dla deksametazonu. Prototyp glukokortykoid hydrokortyzon jest całkowicie pozbawiony zdolności do hamowania rodniki tlenu w tkance ośrodkowego układu nerwowego. Tak więc, wybór steroidu na jego potencjalną aktywność przeciwutleniającą neuroprotekcyjnego nie opierało się na glukokortykoidów działania przeciwzapalne za pośrednictwem receptorów. Ponadto, wybór najsilniejszych glikokortykosteroid logicznie nieść największy potencjał współistniejących związanych sterydów skutki uboczne.

DISCOVERY naloksonu terapia Ostre SCI

NASCIS II badaniu klinicznym z dużą dawką MP i naloksonu

Oryginalne NASCIS II publikacje 44. 45 raczej tajemniczo stwierdził, że w przeciwieństwie do korzystnego działania wysokich dawek MP, nalokson receptora opiatów nie znacznie zwiększyć zwrot z funkcji czuciowych czy motorycznych. Jednak w dalszej analizy naloksonu Wykazano, że poprawiają funkcje neurologiczne poniżej zmiany u pacjentów z urazami niekompletne. 46 Tak więc, w przypadku dużej dawki zarówno MP i naloksonu, co najmniej częściowo walidacji pozytywnych efektów tych dwóch podejść terapeutycznych i związków na modelach zwierzęcych SCI został osiągnięty w NASCIS II badań z kontrolą placebo.

Możliwa rola efektów przeciwzapalnych w neuroprotekcyjne skuteczności MP

Pomimo tego zamieszania ciele danych dotyczących możliwego zaangażowania mechanizmów przeciwzapalnych do MP neuroprotekcji w ostrym urazie, procesy zapalne odgrywają coraz większą rolę w docenione po OZW wtórnego uszkodzenia. 52. 53 Co więcej, w tym steroidy, glukokortykoidy MP, posiada szeroki zakres mechanizmów przeciwzapalne i są prawdopodobnie najsilniejszym i niezawodne środki przeciwzapalne w obecnym arsenału farmakologicznego. 35 Tak więc, te fakty otwierają możliwość, że poszczególne mechanizmy przeciwzapalne mogą odgrywać pewną rolę w neuroprotekcyjne aktywności MP. W tym względzie, że wysokie dawki MP zostały ostatnio raportowane do złagodzenia pourazowego ekspresją pro-zapalnych mediatorów aktywatora białko-1 (AP-1) i czynnik jądrowy B (NFB) i metaloproteinazy macierzy 1 i 9, w rannych rdzeń kręgowy, chociaż to badanie stosowane stosunkowo łagodny poziom obrażeń. 31 Ostatnio, rolę opóźnionego napływ komórek T, sugerowano, aby brać udział w drugorzędowej SCI. 55 54. Biorąc pod uwagę, że glukokortykoidy tłumią również komórek T, w którym pośredniczy nadwrażliwość w różnych warunkach, 35 nie jest duże prawdopodobieństwo, że wysokie dawki MP może mieć wpływ na tej odpowiedzi immunologicznej w uszkodzonym rdzeniu kręgowym, chociaż nie jest badano w modelach SCI.

Odkrycie NON-glukokortykoidu steroidowych tyrylazad

Struktury chemiczne glukokortykoidów steroidowych MP przedstawiono w postaci soli sodowej estru 21-hemibursztynianu i nie glukokortykoid 21 aminosteroid tyrylazad mesylan.

NASCIS III

Po zakończeniu procesu NASCIS III stwierdzono, że wszystkie trzy ramiona terapii wytwarzane porównywalne stopnie odzysku gdy leczenie rozpoczęto w krótszym okna 3-H. Gdy rozpoczęła się 24-h dozowanie MP ponad 3 h po SCI, odzysk był uboższy w porównaniu do kohorty leczonych w ciągu 3 h po urazie. Jednakże, w ciągu 3 do 8 godzin po SCI grupie, podczas topnienia dawkowanie przedłużony do 48 godzin, co znacznie lepszy odzysk zaobserwowano niż 24 h podaniu leku. W analogicznym tyrylazad grupie (3 do 8 h, po SCI), odzyskiwanie było lekko, ale nie znacznie lepsze niż w grupie MP 24-H, i gorsze niż w grupie MP 48 h. Wyniki te wykazały, że: 1) inicjowanie dużej dawki leku MP w ciągu pierwszych 3 godzin jest optymalną, 2) bez glukokortykoid tyrylazad jest równie skuteczny jak 24 godziny po leczeniu MP i 3), gdy leczenie rozpoczyna się ponad 3 godziny po SCI rozszerzenie schematu dawkowania MP wskazano od 24 h do 48 h. Jednakże, w porównaniu z reżimem dawkowania, 24-H, znacząco więcej immunosupresyjnych działania uboczne związane glukokortykoidy zaobserwowano bardziej długotrwałym dawkowaniu (to znaczy występowania ciężkiej sepsy i zapalenia płuc znacznie zwiększone). W przeciwieństwie do tego, tyrylazad nie wykazały związanych sterydów skutków ubocznych, co sugeruje, że ten zakaz glukokortykoid 21-aminosteroid byłoby bezpieczniejsze dla przedłużenia dozowania poza limit 48 h stosowanego w NASCIS III. 59. 60

OGRANICZENIA ze stosowaniem wysokich dawek MP w ostrym urazie

Ograniczenia i trudności związane z wysokimi dawkami MP Terapii Acute SCI

Dwufazowy (w kształcie litery U), odpowiedź na dawkę neuroochronną

Czas trwania leczenia zależy od czasu inicjacji leczenia

Wyniki badań NASCIS III pokazują, że jeśli leczenie nie może być rozpoczęte, aż po pierwszych 3 godzin pourazowych, wtedy lepiej przedłużenie fazy wlewowy obróbki od 24 do 48 godzin. Z drugiej strony, gdy rozpoczęła się w ciągu pierwszych 3 godzin, Protokół 24 h NASCIS II jest wystarczające. 59. 60 W ten sposób uwaga do czasu kontuzji przeciw czas rozpoczęcia leczenia jest ważnym czynnikiem, który dodaje niewielki, ale znaczący komplikację do terapii.

Późno rozpoczęcia leczenia może zaostrzyć uszkodzenie

Ewentualne negatywne skutki dla przetrwania i plastyczności neuronalnej

OCENA MONOSIALOGANGLIOSIDE (GM-1) W ostrym urazie

Kontrowersje MP SCI i krytykę prób NASCIS

W każdym przypadku, Hurlbert 92 wyrównane sześć krytykę badania NASCIS II. Pierwszy z nich to, że ogólna analiza wpływu albo MP lub naloksonu vs. placebo ujemna, gdy wszyscy pacjenci zostali włączeni do analizy (to znaczy brak dzielenia pacjentów leczonych w ciągu 8 godz vs. Po 8 h). Dalszy żądanie zostało wykonane, że analizę warstwową na podstawie czasu do leczenia stwierdzono post hoc decyzja. Jednak nie jest to w przypadku konstrukcji NASCIS II. Zasada analizy podgrup jest taka, że ​​jeżeli podgrupa jest wstępnie określone w protokole badania wówczas staje się punktem końcowym. Rzeczywiście, Narodowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych i udaru mózgu (NINDS) wniosku, że finansowane NASCIS II określił, że będzie studiował dwie dychotomie. W szczególności, efekty początku vs. późne leczenie MP lub naloksonu będą analizowane, a także skutków obu leków w pełnych i niepełnych pacjentów SCI. 63 Dokładny czas cięcia danych nie został wstępnie określony w związku z tym, że będzie w procesie; nie było sposobu, aby wiedzieć, co mediana czasu do rozpoczęcia leczenia będzie. Po ostatnim Chorą zakwalifikowano, okazało się, że 8 h była najbliższa liczba całkowita z medianą czasu rozpoczęcia leczenia (8,5 h), a więc 8 h została wybrana do danych-split. 63 Podejście to podobnie zostały wykorzystane i powszechnie akceptowane w ustaleniu 3-H odcięcia dla bezpiecznego i skutecznego stosowania tkankowego aktywatora plazminogenu w leczeniu ostrego udaru. 95. 96 Zatem twierdzenie, że proces NASCIS II nie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w odniesieniu do skuteczności MP nie jest zgodne z udokumentowanym projektu badań, w którym plan spojrzenia na wczesne vs. był w rzeczywistości zaplanowane późno leczenia oraz wpływ ciężkości urazu.

Hurlbert 92 krytykuje próby NASCIS III na pięć zarzutów, w tym braku grupie placebo, twierdzenie, że całościowa analiza była ujemna, że ​​rozwarstwienie pacjentów leczonych w ciągu 3 godzin vs. od 3 do 8 h był post hoc Analiza, że ​​poprawa FIM wynik u pacjentów leczonych MP 48 h w porównaniu z 24-godzinnym MP grupie była niewielka, a w końcu, że leczenie jest bezpieczne MP na podstawie zwiększonej częstości występowania sepsy i zapalenia płuc. Pierwszy z nich o braku grupie placebo była skierowana wcześniej w tym przeglądzie. Dwa następne, w odniesieniu do analizy statystycznej są identyczne do tych, wymierzona NASCIS II. Tutaj znowu, badacze NASCIS III poszły na zapis stwierdzający, że podzieloną analiza danych NASCIS III na podstawie czasu na leczenie (wczesna vs. późno) było zaplanowane, a nie post hoc analizy, a zatem zakwalifikować jako podstawowe punkty końcowe. 59. 63 Kwestia znaczenia FIM poprawę punktacji przedstawionej na 48-godz pacjentów MP w NASCIS III wymaga uważnego przeglądania danych. Hurlbert 92 skupia się na fakcie, że w intent to treat analizę, poprawę całkowitej punktacji FIM tylko osiągnęły poziom p 0.08. 59 Jednakże, patrząc na podwyników wykazuje znacznie lepszy wynik samoopieki w 48-h leczonych pacjentów (p 0,03), a wynik kontrola zwieraczy (p 0,01). Jednakże w przypadku, analiza jest ponownie w całości. uwzględnienie tylko tych pacjentów, u których protokoły dawkowania zostały całkowicie przestrzegane, a nawet całkowitą FIM wynik w 48-godz leczonych pacjentów osiąga poziom 0,05 vs. 24-h MP kohorty. W odniesieniu do bezpieczeństwa krytyki, grupa MP 48 h wykazywały znaczący wzrost zapalenia płuc i prawie znaczące zwiększenie ciężkiej posocznicy w porównaniu z grupą 24-godzinnym. Jak wspomniano powyżej, są przewidywalne ryzyko dużych dawek glikokortykosteroidów u pacjentów krytycznie chorych. Ryzyko stosunek korzyści jest to kwestia osobista opinia.

Pozostali dwaj krytycy mają wielu autorów 93. 94 i, podobnie jak Hurlbert, 92 intensywnie krytykują nie tylko NASCIS próbną projektowania, analizy i raportowania, ale także z badań przedklinicznych, które zainspirowały prowadzenie NASCIS II i III. Jak już wspomniano powyżej, starszy badacz prób NASCIS dr Bracken, zajęła różne zarzuty i nieporozumień wysuwane w nich w postaci niedawnej metaanalizie badań NASCIS i nie NASCIS MP w ostrym urazie , a ich ogólna statystycznie istotne poparcie skuteczności i bezpieczeństwa terapii dużymi dawkami MP w ostrym urazie. Stwierdza on z metaanalizy, że wysokie dawki MP danego ciągu 8 godzin ostrego SCI jest bezpieczną i skuteczną terapię skromnie, które mogą doprowadzić do istotnej poprawie klinicznej dla niektórych pacjentów. Konieczne są dalsze badania w celu zidentyfikowania lepsze terapie farmakologiczne i testować leki, które mogą wpływać na kaskadę kolejno po szkody. 63

Proponowane wskazania do stosowania MP w ostrym urazie 97

PRZEPISÓW STAN MP, TIRILAZAD i GM-1 SCI

Po wykazaniu skuteczności 24-godzinnego schematu MP dozującej w NASCIS II Upjohn powodzeniem osiągnąć rejestrację leku do stosowania w ostrym urazie w Kanadzie, kilka krajów Europy Zachodniej i większość dalekowschodnich krajów, w których lek został już sprzedawane przez anty prozapalny zastosowania na początku lat 1990. Jednakże, ze względu na wymagania FDA dla dwóch dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, który zarówno znaczną dowodów skuteczności, złożenie nowego leku Application (NDA) do stosowania w OZW nie było możliwe na mocy NASCIS II sam. Niemniej jednak, ze względu na fakt, że MP już na rynku w USA dla różnych wskazań terapeutycznych, jego szerokie zastosowanie w ludzkiej SCI (aczkolwiek nie została zatwierdzona) jest możliwe, chociaż Upjohn Company nie może jawnie promocji dla wskazania Sci. Ponadto, ponieważ SCI reprezentowane niezaspokojone potrzeby medyczne, 24-h NASCIS II MP Protokół dawkowania szybko stał się de facto, choć nieoficjalny standard opieki dla ludzkiego SCI w Stanach Zjednoczonych, jak również w innych krajach, w których został zarejestrowany przez SCI ,

W tym momencie, GM-1 nie jest dopuszczony do wskazania w USA i według naszej wiedzy nie jest dopuszczony do stosowania w ostrym urazie w każdym kraju. Ze względu na brak znaczącej poprawy w III fazie badań klinicznych w stopniu funkcjonalnego odzysku u pacjentów leczonych MP powiększonej GM-1 vs. pacjentów otrzymujących tylko MP, 86. 89. 90 nie ma pewności, czy dodatkowe badania III fazy będzie próbował.

Obecnie wysokie dawki terapii MP, choć nie jest oficjalnie zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych w doraźnym leczeniu OZW, nadal jest nieoficjalnym standardem USA opieki, jak również w większości krajów, w których MP został wprowadzony do obrotu. Wydaje się to być przypadek, chociaż niektórzy lekarze i badacze uważają, że kliniczne II i III NASCIS badania są nieprzekonywujące, oraz że ryzyko wysokie dawki terapii MP przewyższają jakie są przeciętnie skromnych świadczeń neurologicznych. 92. 94. 101 w każdym przypadku, jest prawdopodobne, że przyszłe badania nowych terapii lekowych będą musiały zostać ocenione dodatkowo do wysokiej dawki MP dzięki oczywisty fakt, że większość lekarzy, którzy w leczeniu pacjentów z ostrym SCI nie są skłonne wstrzymania MP. Jedynym sytuacja, w której mogą być do uniknięcia będzie opierać się o badania przedkliniczne wykazały, że działanie neuroprotekcyjne MP i / lub drugi lek są przesunięte kiedy są używane jednocześnie, lub w przypadku gdy istnieje udokumentowane niebezpieczne współdziałanie dwóch leki. Na przykład, doniesiono, że pokrywa się stosowanie MP i gangliozydu GM1 w przedklinicznym modelu SCI spowodowało tłumienia neuroprotekcyjnej skuteczności MP i zwiększonej śmiertelności po Sci. 102 W związku z tym podjęto decyzję w projektowaniu badaniu III fazy GM1 nie wszczęcia dozowanie GM1 dopiero po zakończeniu 24-godzinnego NASCIS II MP protokołu dawkowania.

FUTURE neuroprotekcyjne Podejścia farmakologiczne

Pomimo farmakologicznych i regulacyjnych trudności budowania dodatkowych neuroprotekcyjne strategii na szczycie wysokiej dawki MP, badania przedkliniczne dostarczyły kilku logicznych drugiej generacji neuroprotekcyjne mechanizmy docelowe farmakologicznej poszukiwań w modelach SCI. Rzeczywiście, prototypowe środki farmakologiczne, których celem tych mechanizmów zostały zidentyfikowane i przetestowane w modelach urazu OUN, wykazując obiecujące dla leczenia OZW. Poniższe omówienie krótki przegląd niektórych z wiodących neuroprotekcyjne podejść na horyzoncie.

Nowatorskie przeciwutleniające strategie, które mogłyby zastąpić wysokiej dawki MP

Strategie przeciwzapalne

Rola kalpainy w ostrym urazie i potencjalnej skuteczności neuroprotekcyjne inhibitorów kalpainy

Tyreotropiny hormonu uwalniającego i analogi TRH

Rola apoptozy w ostre SCI i anty-apoptotycznych strategii terapeutycznych

Kaspazy-3 apoptotycznych kaskadowa

Zewnątrzkomórkowych sygnałów apoptozy w SCI

Do tej pory nie jest jasne, że zrozumienie zewnątrzkomórkowych zdarzeń prowadzących do transdukcji sygnału apoptozy w SCI brakuje. Jest to ważny obszar badań, ponieważ hamowanie sygnały zewnątrzkomórkowe, jak daleko w górę, jak to możliwe, należy ograniczyć apoptozy po URK, w większym stopniu niż kierowania wewnątrzkomórkowego szlaku (ów). Liczne badania wskazują na udział kilka potencjalnych kandydatów jak cząsteczki zewnątrzkomórkowe sygnały apoptotyczne w urazie, w tym cytokin zapalnych, pewne czynniki wzrostu, ligand Fas i glutaminian, aby wymienić tylko kilka. Ponadto, nie ma dowodów, że ROS, takich jak rodnika i nadtlenoazotynu, które wytwarzane są w uszkodzonym rdzeniu kręgowym, może również prowadzić do apoptozy. Co wynika z ograniczonego listy jest, że chociaż kaspazy-3, mogą być uważane jako wspólny punkt końcowy w kaskadzie apoptotycznej biochemicznych, istnieje szereg zewnątrzkomórkowych sygnałów, które mogłyby przyczynić się do transdukcji sygnału apoptozy. W związku z tym ważne jest, aby określić wpływ każdego z tych różnych wydarzeń zewnątrzkomórkowego do całkowitej utraty komórek apoptozy, który występuje w Sci.

Jak opisano powyżej, w wielu badaniach wykazano, że rdzeń kręgowy zawiera mechanizm molekularny, niezbędne do aktywacji i wykonaniu ścieżki apoptotycznej kaspazy-3. Jednakże rola apoptozy w urazie rdzenia nie jest jasne, i jest częściowo oparty na brak skutecznych metod leczenia, które blokują lub hamują kaspazy-3 w kaskadzie apoptotycznej. Co ważniejsze, identyfikując którym krok (e) do celu w biochemicznej kaskadzie może być jedną z najważniejszych kwestii dotyczących translacji wysiłków badawczych. Istniejące strategie oparte są przede wszystkim na wykorzystaniu konkurencyjnych inhibitorów kaspazy zawierających sekwencje tri- i tetrapeptydowe aminokwasowe, które są korzystne substraty niektórych kaspaz. Chociaż te inhibitory zostały zmodyfikowane w celu zwiększenia przepuszczalności komórek i zmniejszenia dezaktywacji, dowodów ich skuteczności jest ograniczone głównie do in vitro studia. Tylko nieliczne badania sprawozdania efektywnego wykorzystania tych związków w modelach uszkodzenia OUN, 140. 143. 144. 148. 149, chociaż jedno badanie zgłosiło żadnych dowodów o zmniejszonej aktywności kaspazy, gdy inhibitor kaspazy szerokim działając jest dostarczana do rannych rdzeń kręgowy. 168 Względny niedostatek pozytywnych wyników in vivo mogą być związane z biochemicznych właściwości tych inhibitorów. Na przykład, dostarczanie odpowiednich poziomach inhibitorów do komórek będących przedmiotem zainteresowania w szerokim oknie czasowym oraz na obszarach odległych od miejsca urazu może być bardzo ograniczona. Ponadto, okres półtrwania tych związków na bazie peptydów, takie jak inhibitor z-DEVD-fmk kaspazy-3, może zmniejszyć stężenie skuteczne. Podczas gdy okres półtrwania takich inhibitorów nie została dokładnie zbadana w SCI, obecność wielu proteaz uwalniane w uszkodzonym rdzeniu kręgowym z pewnością może ograniczyć stężenie nienaruszonego peptydu, który ostatecznie przechodzi przez błonę komórkową. Biorąc pod uwagę te ograniczenia, alternatywne strategie ukierunkowane na różne etapy w wewnątrzkomórkowej kaskady apoptozy i kaspazy-3 w szczególności należy wziąć pod uwagę.

Interwencje terapeutyczne: Dostawa anty-apoptotycznych genów do OUN rannych

Udało nam się odkryć, w stosunkowo krótkim okresie czasu, liczba podstawowych zasad około apoptotycznej śmierci komórek związanej z urazowym Sci. Szybki początek aktywacji kaspazy-3, w niektórych modelach urazu oznacza, że ​​jest stosunkowo wąskie okno czasowe terapeutycznego do leczenia kierowania kaspazy-3, aktywacją wykonawczych. Jednak apoptoza ma utrzymywać się przez jakiś czas następujący po urazie i strategie ukierunkowane kaspazy-3 i aktywację aktywności enzymu może okazać się korzystne w minimalizowaniu rozszczepienie substratów biorących udział w tworzeniu fenotypu apoptozy.

Apoptoza i SCI: wnioski

PODSUMOWANIE

LITERATURA

10. Reulen HJ, Schurmann K. Sterydy i obrzęk mózgu. Berlin: Springer, 1972.

39. Holaday JW, Faden AI. Leczenie naloksonu w szoku. 2. Lancet 201, 1981. [PubMed]

97. Fehlings MG. Zwięzłe: stosowanie metyloprednizolonu w ostrym urazie rdzenia kręgowego. Spine 26Suppl 24. 55, 2001. [PubMed]

101. Hurlbert RJ. Methyprednisolone w ostrym urazie rdzenia kręgowego: przewartościowania prób NASCIS. J Med rdzenia kręgowego 25. 206, 2002.

129. Faden AI, Fox G, wentylator L, Knoblach S, araldi GL, Kozikowski AP. Neuroprotekcyjne, jak i poznawczych nowatorskich małych peptydów. Ann NY Acad Sci 890 120, 1999. [PubMed]

Artykuły z NeuroRx przewidziane są tu dzięki uprzejmości Rano. Soc. Doświadczalnej NeuroTherapeutics

RELATED POSTS

  • Narodowy Spinal Cord Injury Association …

    1. Co to jest Spinal Cord Injury? Spinal Cord Injury (SCI) jest uszkodzenie rdzenia kręgowego, które prowadzi do utraty funkcji, takich jak mobilność lub uczucie. Częste przyczyny uszkodzenia…

  • Punkcji lędźwiowej (Spinal Tap), obraz lędźwiowego kręgosłupa.

    Co to jest Nakłucie lędźwiowe (LP), często nazywane Spinal Tap, jest wspólne badanie lekarskie, które polega na pobraniu niewielkiej próbki płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w celu zbadania. CSF…

  • HIV zasobów kliniczne ostra HIV …

    * Uwaga: Nie możemy przedstawić konkretne medycznej, prawnej lub innego rodzaju doradztwa i konsultacji dla osób prywatnych. Dla tych rodzajów pytań, zalecamy skontaktowanie się z…

  • Uszkodzenie nerek (ostra Renal Failure) …

    Przegląd Ostra niewydolność nerek jest to usterka nerek, dzięki czemu są w stanie wykonywać swoich funkcji życiowych, jeden z najważniejszych z nich jest filtrowanie odpadów. Niektóre leczenia…

  • Obrazowanie Spinal przerzuty …

    Neuroradiology Division, Department of Radiology, School of Medicine, University of Utah, 1A71 SOM, 50 N. Medical Drive, Salt Lake City, UT 84132, USA Redakcja naukowa: Alessandro Gasbarrini…

  • Jak jest ostra białaczka limfoblastyczna sklasyfikowana, b CLL komórek.

    Większość rodzajów nowotworów są przypisane numerami etapów, które opisują ich rozciągłość w organizmie, w zależności od wielkości guza oraz sposób ma się raka. Różne układy były stosowane w…

Comments are closed.